主任医师硕士研究生导师王共强
最近有许多肝豆病友家长来信来电咨询我“我现确诊为肝豆病，已经肝硬化了，可以逆转吗？”就这个问题我们一起探讨肝豆状核变性肝硬化的规范治疗，以免陷入治疗误区导致病情延误，错过最佳治疗时机。
肝豆状核变性（Hepatolenticulardegeneration，HLD），又名Wilson病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，致病基因为ATP7B，编码一种铜转运P型ATP酶。该酶功能减弱或丧失导致血清铜蓝蛋白合成减少以及胆道排铜障碍，蓄积于体内的铜离子在肝、脑等处沉积，引起进行性加重的肝硬化等肝脏症状和各种脑部症状。
肝豆是少数可治疗性遗传疾病之一，治疗手段主要包括饮食控制、药物治疗和肝脏移植等。若能早期诊断，早期启动低铜饮食和排铜治疗，患者可实现疾病缓解，并可获得良好的生活质量和与正常人近似的生存期，无须肝移植。
1.什么是肝硬化？肝硬化（livercirrhosis）是各种慢性肝病进展至以肝脏慢性炎症、弥漫纤维化、假小叶、再生结节和肝内外血管增殖为特征的病理阶段。肝硬化代偿期无明显临床症状，失代偿期以门静脉高压和肝功能减退为临床特征，患者常因并发食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、感染、肝肾综合征、门静脉血栓等多器官功能慢性衰竭而死亡。
众所周知，各种慢性病因导致的肝病最终都是殊途同归，从慢性肝炎炎症到肝纤维化，到代偿性肝硬化，最终进展为失代偿肝硬化。事实上最终能够有效控制肝病疾病进展的就是控制终末期肝脏事件的发生。终末期事件，包括失代偿肝硬化和肝癌。肝硬化是一个中间环节，在这个过程中，如何有效控制它的进展是我们临床上的重大挑战。
2.肝豆肝硬化的形成肝豆状核变性患者病情演变从发病常常经历四个病理时期：[1]症状前期（无症状）、[2]肝脏累及期（表现转氨酶升高、*疸、脂肪肝、早期肝硬化等）、[3]肝外转移期（表现脑症状、精神症状、肾脏损害、K-F环出现、骨骼损害等）、[4]终末期（表现肝衰竭、大量腹水、消化道出血、扭转痉挛、肝性昏迷、肾脏衰竭等）。
在二十世纪前，肝硬化被认为是不可逆转的。然而，近几年来研究人员意识到这种观点不一定是正确的。如果能阻止肝脏的基础疾病病因进展，中断甚至逆转肝硬化形成过程，便可以解决肝硬化问题。其中一个关键病理因素就是肝纤维化，肝纤维化是指各种慢性致肝损伤因素导致的肝内的弥漫性的细胞外基质沉积的过程，但是没有假纤维结构的形成。肝硬化是在肝纤维化的基础上，同时有肝小叶结构的改变，假纤维结构的形成。
肝纤维化隔膜形成是肝纤维化和肝硬化形成的一个关键阶段。这一过程主要是由各种慢性致肝损伤因素导致的肝内星状细胞的活化，细胞外基质成分的过度的弥漫性沉积的过程。肝硬化的发展实际上始终是经历了一个动态的，连续的过程。这个过程包括了细胞外基质成分的降解和生成的过程，实际上是一个平衡的过程。细胞外基质成分降解和生成的失衡导致了肝纤维化和肝硬化的形成。那就意味着肝纤维化和肝硬化有逆转的可能。
3.争取肝硬化的逆转机会目前研究发现有效的病因治疗（驱铜治疗）可以实现肝纤维化及肝硬化的逆转。肝豆肝硬化患者，无论是代偿期和失代偿期，经过有效的驱铜中西医结合规范治疗，有相当一部分患者能够逆转。从临床医生的角度就能看到，这是一个临床事实。在肝纤维化治疗方面，驱铜病因治疗是首要策略，但仍有部分患者在病因控制基础上发生疾病进展。由于纤维化形成是由多种细胞、细胞因子、调控通路参与的复杂过程，目前抗纤维化新药靶点主要包括肝星状细胞调控、细胞外基质调控、单核巨噬细胞调控保护肝细胞等。
在肝纤维化/肝硬化逆转的新时代，对于逆转的组织学评价、无创评价、抗纤维化治疗都取得了一定的突破，但是肝纤维化逆转“金标准”的进一步完善，探究更准确、敏感的无创评价指标，探索更有效的抗肝纤维化药物靶点是当下逆转肝豆肝硬化所面临的另外一个挑战和机遇。
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