上回说了疾病和市场，这回说诊断
这篇文章聊的几个话题：
诊断方法分类：活检，biomarkers，影像学
诊断方法和疾病生物学：脂肪堆积，炎症，纤维化
诊断方法和不同用途：筛查，诊断，随访，预后
诊断方法和使用场景：临床应用vs临床试验
非侵入性诊断NIT和药物研发：替代肝脏活检
诊断方法分类：活检，biomarkers，影像学
临床诊断先看病史，症状和体征，平行的测血压心率体温等等，然后常用的就只有三个方法了：
功能检测（比如肺活量，幽门螺旋杆菌的呼吸检测），
影像学（超声，CT，核磁，心电图脑电图肌电图），
实验样本检测（血液，其他体液或分泌物或排泄物，组织活检）。
NASH患者去看医生，一般在病史环节可能会发现肥胖糖尿病等等，体征检查可能会发现BMI高，肝脏肿大，胰岛素抵抗，黑色皮肤在关节处，有的严重的可能会看到*疸（肝硬化症状）；症状一般都不太有（NASH是沉默的肝脏疾病）
前面说的三种诊断方法，功能检测不靠谱，因为肝脏也不是个直接和外界沟通的器官（比如肺或者肾），也没有容易分离的分泌物或者排泄物，唯一可以用的就是血液，但毕竟血液里面的成分从哪儿造出来的都有，不仅仅是肝脏，也就不是肝脏功能的直接展示。
排除了功能检测，剩下的就是影像学和实验样本检测了。这这里面，NASH的诊断方法大类上就是三类
肝脏活检
血液Biomarker：ALTAST,lipids（LDLHDLTG)，ELF,pro-C3,NIS4，CK-18，
影像学：超声，fibroscan；MRI（MRE,PDFF,cT1)
咱们一个一个说
肝脏活检
最直观的方法，直接看肝脏组织的形态学。
金标准，但是临床上很少用。但是FDA目前只认这个。
缺点很多，取样偏差，侵入性方法安全性有隐患，费用高，费人费事儿，
活检看两个维度，NAS评分看炎症，纤维化评分看纤维化
NAS评分0-8，其中脂肪堆积0-3分，肝脏小叶炎症0-3分，肝细胞气球样病变0-2分，加起来一共最高8分，一般要每个指标都至少一分，总分大于4分，才能算是确诊NASH
和NAS打分平行的还有个SAF打分，和NAS类似，但是没把脂肪堆积算进去，同时把肝脏小叶炎的满分三分改成了两分，把炎症和气球样病变的各自两分加起来就是满分4分，这个打分更看重炎症，也是NASH的最基本特征。不过SAF是欧洲搞出来的，不如美国人搞得NAS打分用的广，哪怕用SAF打分的产品，也都同时用NAS打分，毕竟活检都做了，多分析一下也多花不了几个钱。
纤维化打分0-4，0-1分没啥事儿估计就是脂肪肝，2-3是NASH，4就算是代偿肝硬化了。
活检看的这两个指标里，也只有纤维化和临床终点有相关性数据，NAS打分有点像FDA为了照顾大家情绪才加上了，毕竟是肝炎的一种，给个炎症评分的系统也说的过去
值得一提的是，FDA是给NASH和代偿肝硬化分别出了指导意见，也就意味着划分成了两个相对独立的疾病
现在晚期临床试验Ph2b/3都得用活检确诊NASH患者，也就是NAS打分大于等于4，纤维化程度2-3
血液Biomarker
把biomarker分成两类好一些，一类是现在临床上就可以有的在用的，一般也都很便宜的，比如肝药酶和血脂指标；
医院现在还没有的，比较新的比如ELFProC3NIS4，一般都贵，医院里也没有，目前都只是批准在临床试验中使用，还没有正式上位。
先说便宜的，ALT，AST，lipids
ALT丙氨酸转氨酶，在肝细胞中含量很高，当肝细胞坏死时，ALT会大量释放进入血液。所以这是肝细胞损伤的标志。但这不意味着把ALT降下来了就改善了肝功能（国内的各种专门降肝药酶的保肝药就不多讲了，葬良心的勾当）。生活中很多事儿都可能会影响ALT指标，比如熬个夜，喝顿大酒，第二天去看ALT都高。所以这个指标有时候不是很靠谱。
AST天门冬氨酸转氨酶，在肝脏里有，在心肌骨骼肌里也有。所以对肝脏的特异性不是很强。一般和ALT一起用算个比值AST/ALT，如果大于一就说明肝脏有损害。
Lipids，LDLHDLTG都是高血脂里面的指标，在很多NASH患者中这些指标都高，尤其是TG。临床上检测这些lipids指标算是辅助诊断。
再说贵的ELF，ProC3，NIS4，CK-18
ELF是西门子的产品，测得是三个纤维化的biomarker，hyaluronicacid(HA),procollagenIIIamino-terminalpeptide(PIIINP),andtissueinhibitorofmatrixmetalloproteinase1(TIMP-1)。ELF在之前乙肝和丙肝的药物研发中就有使用，在NASH药物研发中也有很多使用，包括Gilead的几个产品，以及现在正在进行的大多数产品的Ph2试验。
ProC3是Nordicbiosciences的产品，也是纤维化的biomarker。之前跟Madrigal的THR-betaPh2试验一起积累了一些和活检数据的相关性，也是现在进行的大多数产品的Ph2试验中大家都常用的一个指标。
NIS4是Labcorp和Genfit一起弄的产品，测的四个指标里包括miR-34a-5p（一个miRNA）,YKL-40,alpha2-macroglobulin,andHbA1c（糖尿病常用）。说是和NASH炎症以及纤维化都有相关性，但之前只是跟着Genfit的Elafibranor（PPAR）积累了一些数据，不是很有说服力。最近刚刚在美国