殷浩
摘要
近年来,胰岛移植在治疗糖尿病的研究中取得了巨大进展,其对于胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病合并终末期肾病具有重要的治疗价值,使患者不再依赖于外源性胰岛素,且避免相关并发症的发生发展,从而保护肾脏等重要器官。本文就胰岛移植的发展历史与现状、胰岛移植面对的挑战及应对策略进行介绍。作者简介：殷浩,医学博士,教授。现任海*医院全*器官移植研究所副所长及胰岛移植学科带头人、上海市内分泌质控中心胰岛移植质控组长、上海市*浦区卫生健康委员会副主任、深圳大医院客座教授等。兼任国际移植协会、美国移植外科医师协会、国际胰腺及胰岛移植协会等成员,中国出生缺陷儿童糖尿病防治专家委员会副主任委员,中国医师协会机器人外科医师委员会青年委员,医院学会糖尿病专业委员会器官移植与代谢性疾病学组委员等。兼任《器官移植》杂志编委。从事胰岛移植、肝移植临床及基础研究十余年,先后于美国及日本完成博士后和访问学者工作。回国后开展亚洲首例达芬奇机器人全胰切除联合自体胰岛移植、上海市首例DCD胰岛移植、胰岛联合肾脏移植以及儿童胰岛移植,医院完成当地首例胰岛移植,目前完成胰岛移植例数及疗效均位居全国第一。主持参与国家及省部级共10多项科研基金,总科研经费逾万元。发表SCI论文数十篇,主编及参编6部专著。
年的临床数据显示中国成人糖尿病患者数量已高达1.12亿,而糖尿病前期的患病率超过了35%[1]。血糖长期控制不佳会引起心脑血管病变、失明、终末期肾病等严重并发症,甚至威胁生命[1-4]。以糖尿病导致的终末期肾病为例,医院终末期肾病的10%,而年已快速上升到30%,愈发接近欧美发达国家的比例。对于1型糖尿病患者以及胰岛功能受损严重的2型糖尿病(脆性糖尿病)患者而言,采用胰岛素强化治疗方案或胰岛素泵治疗虽然可在一定程度上调控血糖,但这些治疗方法的疗效极为有限,无法有效阻止糖尿病并发症的发生发展[2,5-6]。因此,研发更加符合人体生理功能的治疗方法一直是糖尿病研究的前沿热点。
根据年国际胰岛移植注册中心(collaborativeislettransplantregistry,CITR)报道的数据显示,年至年全球共为例患者实施了胰岛移植术,共计进行了余次胰岛细胞分离[7]。早期阶段(年至年)胰岛移植术后3年脱离胰岛素的患者比例为27.1%(58/);中期阶段(年至年)提高至36.8%(94/);近期阶段(年至年)更达到44.2%(92/),需接受二次移植的患者比例降低,且糖化血红蛋白、C肽、糖耐量试验等糖尿病临床指标均明显改善,低血糖及其他不良事件的发生率亦显著降低。这说明胰岛移植术经历了数十年的不断改良,已进入了全新的发展阶段,经过临床实践证明是治疗糖尿病的有效方法。
1胰岛移植的发展历史与现状1.1国际胰岛移植的发展历程年,Kelly等[8]实施了世界首例胰腺整体器官移植,术后可有效控制糖尿病,但胰腺移植手术对机体损伤程度大、外科并发症多且费用高,患者接受度低。年Howell等[9]研究发现多数1型糖尿病患者的胰腺外分泌功能正常,无需行胰腺整体器官移植,提出用胰岛移植来代替胰腺整体器官移植的新概念,这一观点很快得到学术界的认可。年,Sutherland等[10]开展了世界首例人胰岛移植,术后患者胰岛素的用量明显减少,取得了一定的疗效。此后胰岛移植相关的临床和基础研究逐渐增多。年,Kolb等[11]首次报道1型糖尿病患者接受胰岛移植后,完全脱离胰岛素。
胰岛移植技术的难点在于胰岛细胞的分离与纯化,研究初期主要依靠单一的Dextran或Ficoll密度梯度的胰岛分离纯化技术。第1个里程碑出现在年,Ricordi等[12]发明的半自动胰岛分离系统,克服了胰岛细胞分离和纯化中的关键技术难题,推动了胰岛移植由实验研究进入大范围临床应用。同年,Lake等[13]发明的COBE细胞分离机实现了一次性大容量的连续密度梯度离心,操作简便,成为了纯化人及动物胰岛细胞的良好工具。年,Scharp等[14]率先为肾移植术后1型糖尿病患者进行联合胰岛移植来治疗糖尿病肾病,这6例患者均在术后6个月随访期间内完全脱离外源性胰岛素,且肾功能也得到很好的保护。由此提示,对于糖尿病肾病患者,肾移植联合胰岛移植的疗效优于胰岛细胞单独移植。
CITR的报道数据显示,年至年胰岛移植迎来了第1个高峰,这期间全世界共进行了余例胰岛移植。但文献显示,这部分患者在移植后1周内约53%有胰岛功能,但移植术后1年,26%的患者有部分疗效,仅有7%的患者可不使用外源性胰岛素[15]。移植后胰岛细胞不能长期存活,导致临床疗效不佳,是其后一段时间一直未能大规模开展胰岛移植的主要原因。
直至年,Shapiro等[16]制定了胰岛移植的一系列完整标准,包括供者选择、移植胰岛当量、术后免疫抑制剂方案等,标准建议采用多个胰腺分离得到大量的胰岛细胞进行移植,并在术后采用无糖皮质激素和降低钙神经蛋白抑制剂剂量的新免疫抑制方案[Edmonton方案,即西罗莫司、低剂量他克莫司(tacrolimus,FK)和达克珠单抗],临床效果明显改善,在胰岛移植发展史上具有极为重要的意义,引起全世界广泛