作者：医院高志良
专家简介
HCV蛋白酶是DAA药物的主要作用靶点1,2
蛋白酶是慢性丙肝治疗的有效靶点之一。目前至少有六种NS3/4A蛋白酶抑制剂已在全球获批上市，它们是格拉瑞韦、帕立瑞韦、阿舒瑞韦、西美瑞韦、格卡瑞韦和伏西瑞韦，可作为DAA复方制剂中的活性组分或组成联合用药方案。第一代蛋白酶抑制剂需和聚乙二醇干扰素联合利巴韦林作为三联方案用于临床丙肝治疗，但受限于易发突变耐药、耐受性差等原因，已基本被淘汰。
当前含蛋白酶抑制剂的DAA方案已无需联用干扰素，可实现高持续性病*学应答率且耐受性良好，成为主流临床方案，也是国内外临床指南推荐的一线治疗选择之一。当然，不同方案在适用患者人群和具体用药场景有所差别，各类蛋白酶抑制剂也有自身的局限性。
图HCV蛋白酶结构及其抑制剂作用位点
重度肝功能损伤（ChildPughB/C）影响蛋白酶抑制剂代谢1,3
大多数蛋白酶抑制剂都通过肝细胞色素酶PA代谢，并通过胆管分泌、粪便排出。在重度肝功能损伤患者中（ChildPughB/C），蛋白酶抑制剂暴露会显著增加。举例来说，在未感染HCV的重度肝功能损伤/失代偿肝硬化受试者中，帕立瑞韦的血浆峰浓度和药时曲线下面积（AUC）分别增加3.2倍和9.5倍。与不伴代偿性肝硬化患者相比，伴代偿性肝硬化的慢性丙肝患者中帕立瑞韦血浆浓度更高。
类似的，与对应的健康受试者相比，格拉瑞韦稳态AUC0-24在非HCV感染的重度肝功能损伤（Child-PughC）受试者中升高。但轻度肝功能损伤（Child-PughA）时对药物代谢影响有限，一般不会引起血药浓度显著升高或产生显著临床意义。另外，所有蛋白酶抑制剂都是P糖蛋白和有机阴离子转运多肽转运体的底物，在联用方案中往往会影响另一种DAA药物的药代动力学特征或反之亦然。上述药代动力学特性是导致蛋白酶抑制剂在部分肝功能不全患者中使用受限的重要原因。
轻度肝功能损伤（ChildPughA）患者中，蛋白酶抑制剂安全有效1,3,6
研究发现，蛋白酶抑制剂肝代谢过程中的活性代谢物产量与临床ALT水平上升有相关性。当其生成量50pmol当量/mg蛋白加合物时，ALT水平上升，反之则无显著变化。当前格拉瑞韦等蛋白酶抑制剂肝代谢形成的蛋白加合物低于这一数值，提示其风险较低4。
轻度肝功能损害并未显著影响蛋白酶抑制剂的临床有效性和安全性。以进入国家医保目录的艾尔巴韦格拉瑞韦片为例，在轻度肝功能损害的患者中，可正常用药而无需调整药物剂量。一项回顾性研究评估了真实世界临床实践中，艾尔巴韦格拉瑞韦治疗HCV基因1/4型感染患者的疗效和安全性，其中含代偿性肝硬化患者例。结果显示这类患者中持续性病*学应答率高达96.8%，与不伴肝硬化的患者群体应答率相当5。对多项随机、对照临床试验结果进行荟萃分析，结果显示在轻度肝功能损伤（Child-PughA）患者中蛋白酶抑制剂的使用安全有效6。含蛋白酶抑制剂的DAA方案通常被禁止用于中重度肝功能损伤（Child-PughB/C）/失代偿肝硬化患者。
图荟萃分析显示艾尔巴韦/格拉瑞韦在肝硬化患者中也可实现高SVR6
事实上，失代偿肝硬化群体在整体丙肝患者群体中的比例很低，一项流行病学研究结果显示，中国失代偿肝硬化患者仅占总体丙肝患者的5%7。因此含蛋白酶抑制剂的DAA方案可用于绝大多数丙肝患者的临床治疗。我国丙型肝炎防治指南也推荐了多种在临床实践中有效、可行的方法以评估患者肝损伤和肝硬化程度，下期文章中我们将具体讨论这个问题。往期阅读
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